Ген KRAS является наиболее известным онкогеном с самой высокой частотой мутаций среди всех видов злокачественных опухолей. Данный ген кодирует одноименный белок, являющийся частью сигнального каскада RAS/MAPK. Через этот сигнальный путь клетка получает команды к росту, делению и дифференцировке (созреванию и приобретению специальных функций). Мутации в гене KRAS наиболее часто встречаются при аденокарциноме поджелудочной железы (86,36% случаев), немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) (29,61% случаев) и колоректальном раке (КРР) (44,18% случаев).
Мутации в гене KRAS долгое время считались нетаргетируемыми, и их основное клиническое значение заключалось в оценке прогноза и нечувствительности к определенным препаратам. Так, например, по данным многоцентрового исследования RASCAL, наличие мутации в 12 кодоне гена KRAS у пациентов с КРР ассоциировано с более высоким риском рецидива и неблагоприятного исхода. Также у пациентов с KRAS-мутированным КРР в качестве терапии не используются ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (цетуксимаб или панитутумаб), поскольку такие опухоли являются резистентными (устойчивыми) к данным препаратам. Кроме того, клинические исследования, оценивающие ингибиторы EGFR у пациентов с метастатическим КРР с мутацией в гене KRAS, продемонстрировали ухудшение отдаленных результатов при использовании цетуксимаба или панитумумаба в сочетании с химиотерапией по сравнении только с химиотерапией.
В настоящее время изучаются препараты, нацеленные на мутацию KRAS G12C при НМРЛ, КРР и раке поджелудочной железы. К сожалению, пока что по результатам исследования 3 фазы CodeBreaK 300, доложенным на конгрессе ESMO 2023, комбинация соторасиба (ингибитора KRAS G12C) и панимумумаба при метастатическом КРР с мутацией KRAS G12C по предварительным данным не привела к увеличению общей выживаемости по сравнению со стандартной лекарственной терапией 3й линии (регорафениб или трифлуридин-типирацил). Продолжается изучение ингибиторов KRAS G12C при метастатическом раке поджелудочной железы, но на текущий момент доступны только результаты исследования 1-2 фазы, без прямого сравнения с химиотерапией.
При метастатическом НМРЛ препараты соторасиб и адаграсиб, ингибирующие KRAS G12C, одобрены FDA на основании результатов исследований 1-2 фазы CodeBreaK 100 и KRYSTAL-1. Тем не менее в исследовании 3 фазы CodeBreaK назначение соторасиба не приводило к увеличению общей выживаемости у предлеченных пациентов с метастатическим KRAS G12C мутированным НМРЛ в сравнении с химиотерапией доцетакселом.
Таким образом, мутации в гене KRAS, несмотря на всю свою привлекательность как потенциальной мишени для назначения таргетной терапии, на текущий момент не продемонстрировали какой-то выраженной клинической значимости. Однако исследования продолжаются, и мы с нетерпением ожидаем новых результатов.
