Ген KRAS

Ген KRAS является наиболее известным онкогеном с самой высокой частотой мутаций среди всех видов злокачественных опухолей. Данный ген кодирует одноименный белок, являющийся частью сигнального каскада RAS/MAPK. Через этот сигнальный путь клетка получает команды к росту, делению и дифференцировке (созреванию и приобретению специальных функций). Мутации в гене KRAS наиболее часто встречаются при аденокарциноме поджелудочной железы (86,36% случаев), немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) (29,61% случаев) и колоректальном раке (КРР) (44,18% случаев).

Мутации в гене KRAS долгое время считались нетаргетируемыми, и их основное клиническое значение заключалось в оценке прогноза и нечувствительности к определенным препаратам.  Так, например, по данным многоцентрового исследования RASCAL, наличие мутации в 12 кодоне гена KRAS у пациентов с КРР ассоциировано с более высоким риском рецидива и неблагоприятного исхода. Также у пациентов с KRAS-мутированным КРР в качестве терапии не используются ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (цетуксимаб или панитутумаб), поскольку такие опухоли являются резистентными (устойчивыми) к данным препаратам. Кроме того, клинические исследования, оценивающие ингибиторы EGFR у пациентов с метастатическим КРР с мутацией в гене KRAS, продемонстрировали ухудшение отдаленных результатов при использовании цетуксимаба или панитумумаба в сочетании с химиотерапией по сравнении только с химиотерапией.

В настоящее время изучаются препараты, нацеленные на мутацию KRAS G12C при НМРЛ, КРР и раке поджелудочной железы. К сожалению, пока что по результатам исследования 3 фазы CodeBreaK 300, доложенным на конгрессе ESMO 2023, комбинация соторасиба (ингибитора KRAS G12C) и панимумумаба при метастатическом КРР с мутацией KRAS G12C по предварительным данным не привела к увеличению общей выживаемости по сравнению со стандартной лекарственной терапией 3й линии (регорафениб или трифлуридин-типирацил). Продолжается изучение ингибиторов KRAS G12C при метастатическом раке поджелудочной железы, но на текущий момент доступны только результаты исследования 1-2 фазы, без прямого сравнения с химиотерапией.

При метастатическом НМРЛ препараты соторасиб и адаграсиб, ингибирующие KRAS G12C, одобрены FDA на основании результатов исследований 1-2 фазы CodeBreaK 100 и KRYSTAL-1. Тем не менее в исследовании 3 фазы CodeBreaK назначение соторасиба не приводило к увеличению общей выживаемости у предлеченных пациентов с метастатическим KRAS G12C мутированным НМРЛ в сравнении с химиотерапией доцетакселом.

Таким образом, мутации в гене KRAS, несмотря на всю свою привлекательность как потенциальной мишени для назначения таргетной терапии, на текущий момент не продемонстрировали какой-то выраженной клинической значимости. Однако исследования продолжаются, и мы с нетерпением ожидаем новых результатов.

Список литературы

1. https://www.mycancergenome.org/content/alteration/kras-mutation/
2. Andreyev HJ, Norman AR, Cunningham D, Oates JR, Clarke PA. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: the multicenter "RASCAL" study. J Natl Cancer Inst. 1998 May 6;90(9):675-84. doi: 10.1093/jnci/90.9.675. PMID: 9586664.
3. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, Hartmann JT, Aparicio J, de Braud F, Donea S, Ludwig H, Schuch G, Stroh C, Loos AH, Zubel A, Koralewski P. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009 Feb 10;27(5):663-71. doi: 10.1200/JCO.2008.20.8397. Epub 2008 Dec 29. PMID: 19114683.
4. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, D'Haens G, Pintér T, Lim R, Bodoky G, Roh JK, Folprecht G, Ruff P, Stroh C, Tejpar S, Schlichting M, Nippgen J, Rougier P. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1408-17. doi: 10.1056/NEJMoa0805019. PMID: 19339720.
5. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, Humblet Y, Bodoky G, Cunningham D, Jassem J, Rivera F, Kocákova I, Ruff P, Błasińska-Morawiec M, Šmakal M, Canon JL, Rother M, Oliner KS, Wolf M, Gansert J. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705. doi: 10.1200/JCO.2009.27.4860. Epub 2010 Oct 4. PMID: 20921465.
6. Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, Karamouzis MV, Ruiz-Garcia E, Kim TW, Kuboki Y, Meriggi F, Cunningham D, Yeh KH, Chan E, Chao J, Saportas Y, Tran Q, Cremolini C, Pietrantonio F. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023 Oct 22. doi: 10.1056/NEJMoa2308795. Epub ahead of print. PMID: 37870968.
7. Strickler JH, Satake H, George TJ, Yaeger R, Hollebecque A, Garrido-Laguna I, Schuler M, Burns TF, Coveler AL, Falchook GS, Vincent M, Sunakawa Y, Dahan L, Bajor D, Rha SY, Lemech C, Juric D, Rehn M, Ngarmchamnanrith G, Jafarinasabian P, Tran Q, Hong DS. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):33-43. doi: 10.1056/NEJMoa2208470. Epub 2022 Dec 21. PMID: 36546651; PMCID: PMC10506456.
8. Dy GK, Govindan R, Velcheti V, Falchook GS, Italiano A, Wolf J, Sacher AG, Takahashi T, Ramalingam SS, Dooms C, Kim DW, Addeo A, Desai J, Schuler M, Tomasini P, Hong DS, Lito P, Tran Q, Jones S, Anderson A, Hindoyan A, Snyder W, Skoulidis F, Li BT. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. J Clin Oncol. 2023 Jun 20;41(18):3311-3317. doi: 10.1200/JCO.22.02524. Epub 2023 Apr 25. PMID: 37098232; PMCID: PMC10414711.
9. Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, Heist RS, Ou SI, Pacheco JM, Johnson ML, Sabari JK, Leventakos K, Yau E, Bazhenova L, Negrao MV, Pennell NA, Zhang J, Anderes K, Der-Torossian H, Kheoh T, Velastegui K, Yan X, Christensen JG, Chao RC, Spira AI. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):120-131. doi: 10.1056/NEJMoa2204619. Epub 2022 Jun 3. PMID: 35658005.
10. de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, Dingemans AC, Mountzios G, Pless M, Wolf J, Schuler M, Lena H, Skoulidis F, Yoneshima Y, Kim SW, Linardou H, Novello S, van der Wekken AJ, Chen Y, Peters S, Felip E, Solomon BJ, Ramalingam SS, Dooms C, Lindsay CR, Ferreira CG, Blais N, Obiozor CC, Wang Y, Mehta B, Varrieur T, Ngarmchamnanrith G, Stollenwerk B, Waterhouse D, Paz-Ares L; CodeBreaK 200 Investigators. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):733-746. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00221-0. Epub 2023 Feb 7. PMID: 36764316.